周文育、侯安都率领一万多名水兵前去攻打王琳。大军来到武昌，武昌守将樊猛早已弃城归附王琳。侯安都正想进兵，不料陈主陈霸先受禅的诏书传到了军营。看完后，侯安都不禁叹息道：“如今连出兵的借口都没了，这下我军必败无疑了。”当时，侯安都为西道都督，周文育为南道都督，两员大将坚持己见，互不退让，号令不一，部众也彼此歧视，经常发生争端。大军行进到郢州，与王琳军交锋，大受打击，紧接着又在沌口失利，周文育、侯安都双双被擒。
王琳见到周文育等人，便斥责他们不该助逆，羞得周文育等人低头无语。唯独周铁虎反唇相讥，当下激得王琳将他推出去斩首。周文育、侯安都则被一条长铁链拘系起来，锁在后舱，由宦寺王子晋看管。王琳军前往湓城，经过白水浦时，周文育、侯安都用高官厚禄诱惑王子晋，允诺给他重赏，说得王子晋逐渐心动。当晚，王子晋偷偷释放周文育、侯安都，并用小船将两人送到岸边，跟着他们一起逃亡。熟睡中的王琳哪知道军中出现叛徒，更不知道俘虏已被放走。
陈主陈霸先听说部下全军覆灭，不禁惊慌万分。突然又收到周文育、侯安都的平安信，他当即欣慰地下诏赦免周、侯二人，让他们戴罪立功，并重赏王子晋。
王琳见梁将以及王子晋都不在了，当即懊悔不已，忙把湘州军府移到郢城。又因江州刺史侯瑱回京，王琳特意派樊猛袭击江州。陈主陈霸先本想继续讨伐王琳，但怕西南一带各郡的降将反复无常，便决定先招抚他们，以免作战中途出现变故。于是，侍郎萧乾奉命前往西南，招抚各郡。见西南各郡没有异议，甘心投降，陈主陈霸先当即任命萧乾为建安太守，令他镇抚远近。
此时，王琳到湓城招兵买马，打算讨伐陈霸先，先是笼络北江州刺史鲁悉达，任命他为镇北将军。陈主陈霸先也任命鲁悉达为镇西将军。两边都挖空心思，想把鲁悉达拉到自己这一边。然而鲁悉达狡猾得很，他老实接受所有的赠礼，西不拒王琳，东不却陈霸先，安坐观望，谁也不依。陈主陈霸先让安西将军沈泰袭击鲁悉达，鲁悉达却严兵防守，让对方无隙可乘。王琳想率军东下，也被鲁悉达拦截在中流，无法前进。王琳于是派人向北齐求援，并恳请能让永嘉王萧庄延续萧梁的国脉。萧庄是梁元帝萧绎的孙子。江陵陷没时，七岁的萧庄藏匿在尼姑庵里，后来辗转到建康，再后来成为人质留在北齐。齐主应允王琳的恳请，当即派兵护送萧庄到郢州，并封王琳为萧梁丞相，都督内外诸军，录尚书事。王琳当即迎奉萧庄即皇帝位，改元天启，追尊建安公萧渊明为闵皇帝。王琳以侍中大将军自居，传檄讨伐陈霸先。
陈主陈霸先当即令司空侯瑱、领军将军徐度率水兵做前驱，逆江讨伐王琳。西南衡州刺史周迪听说王琳率兵东下，于是又蠢动起来。为了满足独霸一方、占据南川的野心，周迪忙以护卫建康为借口联络邻近各郡。陈主陈霸先得到消息，急忙派人招抚。周迪于是按兵不动。余孝顷便对王琳说：“周迪等人表面上依附金陵，暗中却想伺机发作，如果大军东下，他们必定在我军后方作乱，所以不如先平定南川，再东行。我愿意招集自己的旧部，为将军效命。”王琳当即派部将樊猛、李孝钦、刘广德出兵临川，令余孝顷总督三将威吓周迪。余孝顷先是向周迪征粮，惊得周迪惊慌失措，急忙请和，表示愿意输送粮饷。后来，余孝顷仍然不肯退军，樊猛却不愿意继续进逼，因此两人互有龃龉，以致军心离散。
周迪因余孝顷不肯退兵，忙向邻郡乞援。吴兴太守沈恪、宁州刺史周敷等各郡联合起来援救周迪，擒获刘广德、余孝顷、李孝钦三人。可是樊猛却坐视不理，奔回了湘州。余孝顷被押到建康，陈主将他赦罪释放。只是余孝顷的弟弟余孝励等人仍死命抗拒，周迪忙向陈霸先求援，陈主便让周文育立即率兵去会合周迪。
就在这次出击中，骁勇善战的周文育被贼性不改的巴山太守熊昙朗倒戈杀害。熊昙朗不仅杀了周文育，还逼令周文育的部将顺从自己，然后进据新淦城，想偷袭周敷。已经得到情报的周敷严阵以待，等熊昙朗一到，便纵兵痛击。周文育的部众也都趁势倒戈，最后逼得熊昙朗走投无路，好不容易杀出来，只剩下一人一骑。奔回巴山后，熊昙朗被村民杀死。